Genetica schizofreniei

Genetica este stiinta care cuprinde codul vietii sub indrumarea acizilor nucleici alcatuiti din cinci baze azotate: adenina, guanina, citozina, timina in ADN si respectiv uracilul, care inlocuieste timina in ARN. Modificarile patologice care intervin in evolutia unei boli de orice fel au, de cele mai multe ori, ca substrat, erori ale codului genetic care sustine existenta biologica. Mult timp s-a crezut ca in aparitia si dezvoltarea unei boli psihice intervine doar mediul extern – viata sociala, culturala, profesionala sau familiala. Studii recente au demonstrat faptul ca factorul genetic joaca un rol important in formele diferitelor boli psihice.

In cursul ontogenezei, celulele precursoare neuronale genereaza neuronii din sistemul nervos central. Se vor forma mai apoi sinapsele dintre neuroni, rezultand diverse circuite neuronale. Aceste celule precursoare, denumite celule neuroepiteliale proliferative, au capacitate de diviziune, spre deosebire de neuroni, care raman blocati in faza G0 a ciclului celular, diviziunea lor nefiind deci posibila. Neuronii din straturile corticale profunde sunt primii generati, urmand un gradient progresiv, caracteristic. Migrarea are loc dinspre zona ventriculara spre cortexul cerebral. Procesul migrational este asistat molecular si genetic, unele dintre cele mai importante molecule fiind laminina si fibronectina. Celulele gliale au, de asemenea, un rol important in aceasta calatorie timpurie. Implicarea factorilor genetici in aparitia si evolutia bolii nu explica in totalitate aparitia afectiunii si anumite caractere psihopatologice. Genetica ocupa mai putin de 50% din tot ansamblul de elemente ce sunt incluse in intreg tabloul clinic al bolii. Mult mai complicat este modul de transmitere al genelor implicate in patologie (genele-candidat), deoarece acestea, in cazul schizofreniei, nu urmeaza un model mendelean (simplu), ci unul poligenic (complex).

La nivel populational, doar 1% din indivizi sunt schizofrenici. Riscul de dezvoltare a psihozei printre probanzii cu rude schizofrenice creste cu cat gradul de rudenie este mai mare. In cazul unei rude si unui parinte afectat, procentul atinge 17%. Riscul celor cu rude de gradul al treilea afectate este de 2%, la cele de gradul al doilea de 4%, la copii intre 9%-13%, iar la copiii cu ambii parinti bolnavi – intre 46% si 48%. In cazul gemenilor, este studiata rata de concordanta (riscul ca unul dintre gemeni sa fie bolnav daca celalalt este schizofren). O boala se afla sub influenta genetica daca rata de concordanta este mai mare la gemenii monozigoti (ce impart tot genomul) decat la dizigoti (ce impart aproximativ 50% din genom). Desi are intr-o proportie de aproape 50% influenta genetica, evolutia bolii se datoreaza si mediului familial. Comportamentul psihotic chiar si in cazul unui parinte afecteaza profund evolutia unui copil. In 1996,  Leonard Heston a demonstrat rolul genetic versus cel familial in dezvoltarea schizofreniei. Experimentul realizat de acesta a aratat ca 17% dintre cei 46 de copii care au avut mama schizofrenica si au fost adoptati de familii cu indivizi sanatosi au dezvoltat mai tarziu boala, comparativ cu lotul control (50 de copii), unde niciunul nu a dezvoltat boala.

Modelul genetic pentru schizofrenie este unul ce implica mai multe gene, fiecare tip de schizofrenie avand un anumit tablou al genelor implicate in diferite simptomatologii. Cu cat un individ are mai multe gene implicate in evolutia bolii, cu atat acesta va dezvolta psihoza intr-o forma mai severa. Fenomenul de anticipatie a fost demonstrat in familii cu un istoric al bolii. Acest fenomen este definit ca o crestere a severitatii unei boli de-alungul unor generatii succesive. Boli precum Distrofia miotonica, Huntington si Sindromul X-fragil  prezinta anticipatie. Un studiu recent incluzand aproximativ 190 de indivizi din 8 familii a demonstrat faptul ca schizofrenia prezinta acest fenomen. Astfel, in prima generatie, niciun individ nu prezenta simptomatologia clinica specifica schizofreniei. In a doua generatie, 8 membri au fost afectati iar in a treia generatie – 30 de membri afectati, severitatea bolii crescand de-alungul generatiilor. Studiile de linkage au reusit sa determine anumiti loci genetici (un locus fiind o pozitie specifica a unei gene dintr-un cromozom). Acestia contin gene cu o posibila susceptibilitate pentru schizofrenie. Cei mai intalniti astfel de loci se afla in perechile de cromozomi 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 11, 13, 14 si 22 (in total, omul avand 23 de perechi de cromozomi). In schizofrenie au fost intalnite si trisomii (46+1), translocatii, inversii, deletii (46-1) dar si situsuri fragile. In unele cazuri, deletia 22q11 (bratul lung al cromozomului 22, regiunea 1, banda 1) este intalnita in schizofrenie, fiind raportata la bolnavi intr-un procent de 0,5 – 2% si este principalul factor genetic pentru boala Di George, cu o incidenta in populatie de 1 la 4000.  Patologia bolii include schizofrenie, depresie, dificultati de invatare, anomalii faciale si palatine.

Genele-candidat pentru schizofrenie sunt bine studiate, majoritatea prezentand polimorfisme. Expresia lor in cazul acestei boli poate fi crescuta sau scazuta. Aceste gene sunt implicate in migrarea neuronala, formarea sinapselor, transmiterea acidului glutamic si a dopaminei (neurohormoni implicati in psihopatologia bolii), dezvoltare corticala, functii mitocondriale, transductia semnalelor, dezvoltarea oligodendrocitelor. Cu cat exista mai multe gene afectate, cu atat patologia este mai diversa si mai grava. Printre cele mai studiate gene se numara DISC1 (Disrupted in Schizophrenia), DRD3 (gena receptorului pentru dopamina, subtipul 3), NRG1 (Neurogulin 1) si DTNBP1 (gena pentru proteina de legare a distrobrevinei).

 

Boala psihica mostenita

Susceptibilitatea la boli psihice majore, cum sunt anumite psihoze precum schizofrenia, este ereditara. Aceste boli sunt rezultatul unor functionari genetice ambigue. Mediul extern dar si stresul pot modifica nivelul de exprimare al genelor. Mutatia la nivelul matritei ADN poate determina substitutia unei nucleotide (ca in exemplul de mai jos) sau a mai multora, ori deletia unei parti din proteina in cazul mutatiilor mai mari. Astfel de modificari au ca rezultat, dupa procesul de transcriere, formarea unui ARN mesager diferit si, implicit, dupa traducere, proteina va fi anormala, care la randul ei nu va indeplini functia ei caracteristica (sau nu va avea niciun efect fenotipic).

Bolile genetice mostenite, cum este schizofrenia, sunt expresii ale genelor anormale, modificate. Bolile genetice dobandite sub forma invatarii, cum sunt nevrozele, au ca substrat molecular exprimarea genelor de catre stimuli din mediu. In conditii normale, o proteina reglatoare se leaga de o structura denumita enhancer, dand startul procesului de transcriere (in care se va forma o proteina pornind de la informatia ADN), urmat de producerea proteinei normale. In cazul pathologic de mai jos, apare o mutatie punctiforma la nivelul ADN-ului (ce implica o singura nucleotida). Spre exemplu, nucleotidul cu citozina (C) a fost inlocuit cu unul de timina (T).  Rezulta astfel un ARNm modificat si o proteina mutant (ca in imagine). Daca mutatia are loc in linia germinala (linie din care se vor forma celulele reproducatoare ale individului), ea devine ereditara, iar urmasii pot suferi de diferite boli in functie de gena afectata. Genele sunt entitati care indeplinesc unul sau mai multe roluri (pleiotropie), cele mai multe gene fiind pleiotrope. De cele mai multe ori, o singur nucleotid inlocuit gresit poate determina o mutatie care se va exprima sau nu fenotipic.

 

Interactiunea dintre factorii de mediu si gene reprezinta un procentaj important asupra susceptibilitatii pentru boala inca din perioada embrionara. De acest substrat genetic depinde anatomopatologia, pentru ca ADN-ul este codul dupa care informatia biologica devine, prin mecanisme asistate molecular, entitate anatomica.

Bibliografie selectiva

  1. Cromwell, R. L. & Snyder C. R., 1993, Schizophrenia: origins, processes, treatment, and outcome, New York, NY:  Oxford University Press.
  2. Gavrila Lucian, 2005, Neurogenetica, Psihogenetica, Genetica psihiatrica, Economica.
  3. Gottesman I.I., 1991, Schizophrenia Genesis: The Origin of Madness, New York: Freeman.
  4. Kandel E.R., Schwartz J.H., Jessell T.M., 1995, Essentials of neural science and behaviour, Appleton & Lange.
  5. Maziade M,et al. American Journal of Medical Genetics. 1997 73 (3) 311-318.
Write a comment:

*

Your email address will not be published.

Website pentru promovarea neuropsihologiei

PSIHOLOGIE CLINICA | NEUROPSIHOLOGIE © 2013 - 2017

Copy Protected by Chetan's WP-Copyprotect.