Caracteristicile bolii Alzheimer sunt reprezentate de declinul functiilor cognitive prin afectarea functiei neuronale datorate formarii markerilor histopatologici tipici: placile amiloide (extracelulare) si panglicile neurofibrilare (intracelulare). Ca factori de risc se pot aminti: varsta inaintata, mutatii in gena APOE (alipoproteina E), istoric de boala Alzheimer in familie (rude de grad I sau II), leziune la nivelul capului cu pierderea cunostintei mai mult de 30 de minute.

Panglicile neurofibrilare se formeaza printr-un mecanism de hiperfosforilare a proteinei TAU si afectarea afinitatii acesteia fata de microtubuli (polimeri de tubulina), mai exact a destabilizarii structurilor microtubulare din axon. Hiperfosforilarea este un proces de semnalizare folosit de celule pentru reglarea diviziunii celulare (mai precis a mitozei), dar in cazul proteinei anterior amintite are efecte negative. La procesul de hiperfosforilare a proteinei TAU participa si enzime a caror functie normala a fost dereglata. Printre acestea se numara GSK3-β (kinaza 3 beta glicogen-sintetaza), CDK5 (kinaza 5 ciclin-dependenta) dar si activatori ai enzimelor (cum este p25, activator al enzimei CDK5). GSK3-β este implicata in metabolismul energetic si neurodezvoltare. Enzima CDK5 detine un rol cheie in maturarea si migrarea neuronilor dar si in dezvoltarea cerebrala, iar activarea acesteia depinde de doua alte enzime (CDK5R1 si CDK5R2) dar si de o subunitate reglatoare p25 (care este un activator enzimatic). In boala Alzheimer, p25 (forma a lui p35) se acumuleaza in neuroni. Aceasta acumulare este corelata cu cresterea activitatii CDK5.

Spre deosebire de varianta p35, p25 nu este degradata, iar legarea p25 de CDK5 rezulta in modificarea specificitatii de subtrat. In vivo, complexul CDK5/p25 hiperfosforileaza proteina TAU, reducand capacitatea acesteia de a se asocia cu microtubulii, rezultand aberatii ale citoscheletului neuronal, degenerare si, in cele din urma, neuronul intra in procesul apoptotic (moarte celulara programata). Hiperfosforilarea proteinei TAU conduce la destabilizarea microtubulara, prin acest mecanism rezultand un transport axonal defectuos. Aceste proteine se aduna si formeaza filamente elicoidale imperecheate iar ulterior, in corpul celular al neuronului, se acumuleaza sub forma panglicilor neurofibrilare. In concluzie, prin procesul de hiperfosforilare, TAU isi pierde afinitatea fata de microtubuli, astfel că nu se mai leagă de acestia.

Aβ (sau amiloid-beta) reprezinta peptide alcatuite din 36-43 aminoacizi. Aceste peptide deriva din proteina precursoare amiloida (APP – amyloid precursor protein). APP este clivata de catre β și γ secretaze care detin un rol crucial pentru mentinerea structurii. Peptidele Aβ pot agrega, formand oligomeri (1-14 peptide). Oligomerii care nu au o pliere corespunzatoare pot induce modificarea altor peptide de Aβ, ducand la formarea fibrilelor Aβ (care sunt alcatuite din peste 42 de peptide). Activarea aberanta a unor secretaze (cum este secretaza β) conduc la formarea placii amiloide, care este un cluster de fibrile Aβ. Placile amiloide
se formeaza in afara neuronilor si sunt toxice pentru acestia.

Bibliografie:

1. Cucu N., 2015, Curs Epigenetică umană, Masterul de Genetică aplicată și biotehnologie, Facultatea de Biologie, Universitatea București.
2. Espinosa L, Inglés-Esteve J, Aguilera C, Bigas A, 2003, Phosphorylation by glycogen synthase kinase-3 beta down-regulates Notch activity, a link for Notch and Wnt pathways, The Journal of Biological Chemistry, doi:10.1074/jbc.M304001200.
3. Gong C. H., Iqbal K., 2008, Hyperphosphorylation of Microtubule-Associated Protein Tau: A Promising Therapeutic Target for Alzheimer Disease, Current Medical Chemistry, 15(23): 2321–2328.
4. Hamley I.W., 2012, The Amyloid Beta Peptide: A Chemist’s Perspective. Role in Alzheimer’s and Fibrillization, Chemical Reviews, doi:10.1021/cr3000994.
5. Little A.A., Gomez-Hassan D., 2010, Chapter 8: Dementias, Oxford American Handbook of Neurology, Oxford University Press.
6. Patrick G.N., Zukerberg L., Nikolic M., de la Monte S., Dikkes P., Tsai L.H., 1999, Conversion of p35 to p25 deregulates Cdk5 activity and promotes neurodegeneration, Nature, 402(6762):615-22.
7. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR, 1992, Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development, Biochimica et Biophysica Acta, doi:10.1016/0304-419X(92)90012-N.
8. Paglini G, Cáceres A, 2001, The role of the Cdk5–p35 kinase in neuronal development, European Journal of Biochemistry, doi:10.1046/j.1432-1327.2001.02023.x.
9. Querfurth H.W., LaFerla F.M., 2010, Mechanism of disease – Alzheimer`s Disease, The New England Journal of Medicine, doi:10.1056/NEJMra0909142.

Website pentru promovarea neuropsihologiei

PSIHOLOGIE CLINICA | NEUROPSIHOLOGIE © 2013 - 2017

Copy Protected by Chetan's WP-Copyprotect.